En gruppe biologer fra avdelingen for Harvard han amputerte et lem fra en axolotlden meksikanske salamanderen som er i stand til perfekt å regenerere ben, hale, hjerte og til og med deler av hjernen, men det han oppdaget har forskjøvet grensene for hva man trodde var mulig ytterligere. I den nye studien publisert på Celle Akkurat i år viste Jessica Whiteds team at regenerering ikke er et fenomen begrenset til skadestedet, men en prosess som involverer hele organismen. Etter amputasjon aktiveres a i axolotlens kropp systemisk respons drevet av det sympatiske nervesystemet, spesielt adrenalin og noradrenalin: en bølge av adrenerge signaler som når selv fjerne vev, vekker sovende stamceller og forberede dem for vekst.
Denne oppdagelsen åpner et bredere perspektiv: evnen til å rekonstruere deler av kroppen er faktisk ikke et isolert unntak av salamanderen, men er en del av et felles biologisk språksom mange arter har bevart i forskjellige former. Fra salamandere til kakerlakker, fra sirisser til øgler til små pattedyr, følger regenerering et vanlig prinsipp: etter et sår lukker kroppen ikke bare lesjonen, men reaktiverer eldgamle utviklingsprogrammer, styrt av molekyler og nervesignaler som omorganiserer veksten. I noen tilfeller, som i insekter, følger prosessen med moulting; hos andre, som hos fisk eller mus, er det bare av interesse begrensede deler av kroppen. Å forstå hvordan disse mekanismene har blitt bevart – eller svekket – i løpet av evolusjonen kan en dag bringe mennesket og regenerativ medisin nærmere det som forblir en spontan gest for salamandere og insekter: å starte på nytt.
Hvordan axolotlen regenererer lemmene sine: Harvard-studien
Prinsippet bak dette fenomenet er kjent som epimorfose: en prosess der, etter at såret lukkes, blastemaen gruppe celler som går tilbake til en embryonal tilstand og deretter differensierer til nytt vev.
I denne prosessen kommer en dialog mellom nerver og cellerkalt adrenerg-mTOR-aksen: en slags kommunikasjonskrets som presser celler til å dele seg raskere. Forskning har oppdaget den grunnleggende rollen til det sympatiske systemet og noradrenalin ved aktivering av regenereringsprosessene: takket være dette signalet gjenoppbygger axolotlen det nye lemmet ca. 20 % raskere sammenlignet med «naive» dyr som aldri hadde blitt skadet. Eksperimentet viste at 14 dager etter amputasjon blastema – massen av udifferensierte celler som gir opphav til det nye beinet – var betydelig større hos de «aktiverte» dyrene (n=15 per gruppe). Rundt den sekstende dagen, et større antall individer viste fullstendig sifferdannelse og nesten symmetrisk regenerering. Oppdagelsen antyder at evnen til å gjenoppbygge deler av kroppen ikke bare avhenger av det skadde vevet, men også av en generell forberedelse av organismen, en slags «regenerativt minne” nyttig i miljøer der sår er hyppige, slik det skjer i naturen for salamandere som er utsatt for predasjon eller kannibalisme.
Som Davidian og Levin husker i 2022 Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, salamandere er de mest effektive virveldyrene i denne typen regenerering. I løpet av noen få timer (mindre enn 12 timer) dekkes stubben av et midlertidig epitel, den apikale epitelhetten, som fungerer som rapporteringssenter. Fra det området spres proteiner som fungerer som kjemiske budbringere. Noen av faktorene involvert de er: FGF8, som stimulerer multiplikasjon av celler og forlengelse av det nye lemmet, BMP som regulerer dannelsen av bein og støttevev, og faktoren kalt Sonic Hedgehog (shh) som styrer veksten, og sikrer at det regenererte beinet har riktig form og symmetri. Det er nettopp disse proteinene som koordinerer ordnet dannelse av nytt vev – fra muskler til bein, til nerver og hud. Andre amfibier, som frosker, er i stand til å regenerere lemmer bare i de tidlige stadier av livet: etter metamorfose avtar denne evnen gradvis, til den forsvinner med modenhet. Det er et tegn på hvor mye regenerering, til tross for deling av mekanismer med embryonal utvikling, er følsom for alder og miljø.
Meksikanske salamandere og regenerering av lemmer: en eldgammel evne
Regenerering er ikke en gave gitt til alle levende vesener, og det er heller ikke alltid praktisk. Som Elchaninov og kolleger bemerket i 2021 i en studie publisert i Grenser i økologi og evolusjonpleier dette fakultetet å reduseres etter hvert som organismer blir mer komplekse. Med utviklingen av forseggjorte anatomiske strukturer og et effektivt immunsystem, har mange arter mistet evnen til å rekonstruere kroppsdeler.
Det er ikke en ny idé: allerede på det nittende århundre hadde August Weismann forstått at regenerering av et lem ikke alltid er det mest fordelaktige valget fra et evolusjonært synspunkt. For noen arter er det enklere – og rimeligere – reprodusere ofte eller lære å unngå rovdyr, i stedet for å investere energi i en lang og kostbar prosess som gjenvekst.
Selv når regenerering er vellykket, kommer det med en pris. Maginnis husker det i 2006 Atferdsøkologi: produksjonen av nytt vev bruker ressurser som ellers ville gått til vekst eller reproduksjon. Hos for eksempel krabber kan gjenoppbygging av en klo bremse utviklingen, mens hos fisk reduserer dannelsen av en ny finne midlertidig fruktbarheten. I naturen er ingenting virkelig «gratis»: ikke engang kraften til å regenerere.
Pattedyr og mennesker: et fjernt ekko
Hos pattedyr har regenerering nesten helt forsvunnet, men noen spor gjenstår. I en studie publisert i 2022 på Cold Spring Harbor Perspectives in Biology av Johnson og Lehoczky, er det bevist at mus og barn, under spesielle forhold, er i stand til å regenerere fingertuppene. Det er et komplekst område: det inneholder bein, nerver, bindevev og neglematrise.
I musen er prosessen overraskende presis. Hvis amputasjonen begrenses til ekstremiteten, dannes det i løpet av omtrent en uke et lite blastema, en masse celler som rekonstruerer den manglende delen. Gjennomsnittlig tid er mellom 7 og 10 dagerog regenereringen er fullført bare hvis kuttet ikke overstiger en viss høyde på fingeren.
Selv hos menneskebarn viser noen dokumenterte tilfeller en spontan gjenvekst av fingertuppen, mens hos voksne er kapasiteten begrenset til de mest overfladiske vev. Parallellen mellom musefingeren og den menneskelige fingeren er en av de mest studerte modellene i dag: Å forstå hvordan disse cellene «husker» den opprinnelige formen kan en dag bane vei for ekte regenerativ medisin.
Insekter og andre virvelløse dyr og deres naturlige «gjenvekst»
Insekter har gitt noen av de mest presise modellene for å forstå hvordan et nytt lem dannes. Nyere studier, som for eksempel Zhong i 2023 og Pandita i 2024, beskriver i detalj regenerering hos arter som f.eks. Amerikansk kakerlakk (Amerikansk periplanet) og cricket (Gryllus bimaculatus), mens du er i fly Drosophila melanogaster Fenomenet observeres bare i larvestadiene.
Prosessen er delt inn i tre faser: sårtilheling, blastemadannelse og morfogenese. I den første trekker musklene seg sammen for å lukke stubben og det dannes en skorpe av hemolymfe. Umiddelbart under dedifferensierer epidermale celler (dvs. mister spesialiseringen som epidermale celler) og begynner å proliferere, noe som gir opphav til blastemet. I neste fase orkestrerer gener vekst og symmetri av lemmer, mens epigenetiske mekanismer kontrollerer hvilke gener som forblir aktive eller stilne.
Hos insekter er imidlertid regenerering knyttet til fellingssykluser: Uten et nytt eksoskjelett kan ikke lemmen utvikle seg. Etter hver molt forlenges blindtarmen og går tilbake til sin opprinnelige størrelse i løpet av noen uker. Det er et perfekt eksempel på hvordan regenerering kan integreres i fysiologiske rytmer av organismen.
