Ikke alle røykere spiser like mye sigaretter. Noen stopper på noen få om dagen, andre røyker mange flere. Noe av denne forskjellen kan være skrevet i DNA. I en studie publisert i går på Naturkommunikasjonutførte Dr. Rajagopale og kolleger genetisk analyse av 37 897 røykere Mexico City prospektiv studie og de identifiserte seg en sjelden variant av CHRNB3-genet knyttet til en færre sigaretter røykes daglig. De samme resultatene, med forskjellige mutasjoner, men i samme gen, ble også observert i data fra Storbritannia og Japan. Variantene som er identifisert endre underenheten β3 av nikotinreseptoren, en komponent involvert i hjernens respons på nikotin: når disse variantene er tilstede, er de assosiert med en målbar reduksjon i gjennomsnittlig daglig forbruk.
En forskjell i genet som kan redusere sigaretter
Tanken bak studien er enkel: Hvis noen mennesker, på grunn av deres DNA, spontant røyker mindre, kan det å forstå hvilke genetiske varianter som skiller dem ut, bidra til å identifisere nye terapeutiske mål. Genet i sentrum av forskningen kalles CHRNB3, som koder for, det vil si inneholder informasjonen for «konstruksjonen» av β3-underenheten til en reseptor som er tilstede i hjernen, den nikotiniske acetylkolinreseptoren. Med enkle ord: det er en av de «molekylære låsene» som nikotin binder seg til når det kommer inn i kroppen. I spesifikke hjerneområder, denne lenken aktiverer hjernekretser knyttet til belønning og avhengighet.
De endrede genene fører til at underenheten mister aktivitet
I genetikk er noen genvarianter definert som «tap-av-funksjon», det vil si mutasjoner som redusere eller eliminere den normale aktiviteten til proteinet.
Når dette skjer i CHRNB3-genet, er den observerte konsekvensen en reduksjon i mengden sigaretter som røykes hver dag. En forskjell er imidlertid viktig: disse variantene ser ikke ut til å påvirke nevneverdig sannsynlighet for å begynne å røyke. De handler hovedsakelig påper forbrukt mengdeikke om å sette i gang atferden. Denne detaljen antyder at β3-underenheten kan være mer involvert i å regulere dosen av nikotin som tas enn i den første mekanismen for avhengighet.
Hvordan studien ble gjennomført
Forskerne utførte en analyse av eksomet – det vil si den delen av DNAet som inneholder instruksjonene for å lage proteiner – på 37 897 røykere som for tiden deltar i Mexico City prospektiv studie. Målet var å se etter genetiske varianter sjeldenaltså tilstede i mindre enn 1 % av befolkningen, var assosiert med antall sigaretter som ble røykt hver dag. Det sterkeste resultatet gjelder en variant kalt p.Glu284Gly i CHRNB3-genet. Dette er en «missense»-variant: det betyr at sammenlignet med den vanlige versjonen av proteinet, endrer denne variasjonen en enkelt aminosyre.
Denne p.Glu284Gly-varianten, hyppigere blant mennesker med urfolk med meksikansk aner, finnes i 0,9 % av deltakerne analyserteer assosiert med en betydelig reduksjon i antall sigaretter som røykes per dag. Effekten er overraskende målbar: ikke-bærere (dvs. de som varianten ikke fantes hos) røykte i gjennomsnitt 5,6 sigaretter per dag; heterozygoter (de med bare én kopi av varianten) omtrent 4,6 sigaretter per dag (−21 %); homozygoter (bærere av to kopier) ca 1,25 sigaretter om dagen (−78 %). Den estimerte statistiske effekten indikerer at disse resultatene er det svært usannsynlig hvis de bare var et resultat av tilfeldigheter.
Ikke bare data fra Mexico, men også fra Europa og Japan
For å bekrefte at resultatet ikke var et isolert tilfelle i Mexico, så forskerne etter lignende signaler i andre populasjoner. I Storbritannia analyserer over 133 000 individer fra Storbritannias biobankde fant det andre sjeldne varianter skadelige (i den forstand at de får proteinet til å miste funksjon, ikke nødvendigvis helseskadelig) i samme gen, sett under ett, er forbundet med en reduksjon i antall røykte sigaretter.
Selv i Japan, i Biobank Japan (nesten 75 000 individer analysert for denne spesifikke fenotypen, av de ca. 180 000 som er tilstede i databasen), ble en annen variant identifisert, men med en svært lik effekt: en mutasjon som endrer den normale «skjæringen» av RNA (en variant kalt «spleisedonor»). I praksis ser det ut til at varianter som reduserer eller endrer funksjonen til β3-proteinet, i ulike populasjoner, er assosiert med en lavere daglig forbruk av sigaretter.
Sammenligning med andre gener som allerede er involvert
CHRNB3-genet er ikke det eneste som har vært knyttet til røykeatferd. De hadde allerede dukket opp tidligere varianter i andre områder av DNA, for eksempel i CHRNA5, som er en del av det samme nikotinreseptorkomplekset, eller i CYP2A6, som i stedet griper inn i degradering av nikotin i kroppen.
p.Glu284Gly-varianten identifisert i CHRNB3 gir en effekt av lignende størrelse som de som er observert for noen av disse mutasjonene som allerede er studert: reduksjonen i daglig forbruk er sammenlignbar i intensitetselv om den involverte biologiske mekanismen ikke nødvendigvis er den samme.
Mot et mulig farmakologisk mål
Observasjonene som er gjort er rent genetiske, men har interessante implikasjoner: hvis et delvis funksjonstap er forbundet med lavere forbruk, farmakologisk modulering av den samme veien kan gi en lignende effekt. Det betyr ikke at et medikament som kan gjøre det allerede eksisterer, og heller ikke at effekten automatisk kan omsettes til terapi. Men indikerer en konkret biologisk retning: å gripe inn på reseptorene som inkluderer β3-underenheten kan påvirke intensiteten av forbruket, dvs. på mengden nikotin som tas, snarere enn på begynnelsen av røykeatferd.
Imidlertid understreker forskerne selv noen begrensninger: Hovedvarianten er spesifikk for noen populasjoner, for eksempel de med urfolks meksikansk aner. Videre er det ikke utført noen direkte funksjonelle studier på det endrede proteinet, og analysen er kun basert på antall røykte sigaretterikke på kliniske diagnoser av avhengighet.
